Podróż w głąb AQbD

Obiecany brzeg

Głębia oceanu to bezlitosne miejsce dla nieprzygotowanych. Ciemność pochłania nieostrożnych, ciśnienie miażdży nieuważnych, a to, co nieznane, czai się poza zasięgiem latarni i kompasu. To świat, w którym przypadek staje się śmiertelnym wrogiem.W takim środowisku przetrwanie zapewnia jedynie naukowe i systematyczne podejście — takie jak Analytical Quality by Design (AQbD), rekomendowane przez wytyczne ICH Q14 i stanowiące zmianę paradygmatu w opracowywaniu metod analitycznych. Proces  ten rozpoczyna się od jasno określonych celów, koncentrując się na dogłębnym zrozumieniu i kontroli procesu analitycznego, opartych na fundamentach naukowych oraz zarządzaniu ryzykiem jakości.

Nasza podróż przez niespokojne wody rozwoju procedury analitycznej obejmuje etapy:

1. Sekstant
   Analityczny docelowy profil
2. Łódź
   Cechy procedury analitycznej
3. Ster
   Parametry procedury analitycznej
4. Sonar
   Ocena krytyczności i ryzyka
5. Otchłań
   Projektowanie eksperymentów
6. Latarnia morska
   Strategia kontroli procedury analitycznej

Sekstant – Docelowy profil analityczny

Podstawą każdego wdrożenia QbD w opracowywaniu metod analitycznych jest zdefiniowanie docelowego profilu analitycznego (ATP). ATP składa się z opisu zakładanego celu procedury analitycznej, odpowiednich szczegółów dotyczących oznaczanej cechy jakościowej produktu oraz odpowiednich charakterystyk działania (precyzji,  dokładności, specyficzności, zakres) wraz z kryteriami akceptacji. ATP powinien być niezależny od zastosowanej technologii analitycznej, koncentrując się na celu, a nie na metodach jego realizacji. Zapewnia to spójność prac rozwojowych, walidacji, monitorowania i ciągłego doskonalenia procedury analitycznej.

Charakterystyka działania	Kryteria akceptacji	Uzasadnienie
Cel – oznaczenie (co?) zawartości substancji czynnej (gdzie?) w produkcie gotowym (CQA) (kiedy?) na etapie zwolnienia
Dokładność	Średni odzysk 98-102%	Należy przedstawić uzasadnienie kryteriów dla charakterystyk działania w odniesieniu do zamierzonego celu procedury analitycznej, najlepiej w kategoriach niepewności pomiaru lub całkowitego błędu analitycznego.
Precyzja	Względne odchylenie standardowe ≤3%
Specyficzność	Brak interferencji od zanieczyszczeń procesowych, matrycy
Zakres	80-120%

Łódź – Cechy procedury analitycznejPo ustaleniu profilu analitycznego, kolejny etap podróży koncentruje się na identyfikacji cech procedury analitycznej (APA). Atrybuty te definiują specyficzne dla technologii właściwości, które powinny mieścić się w odpowiednim limicie, zakresie lub rozkładzie, aby spełnić wymagania określone w ATP. Dla każdej cechy procedury analitycznej należy podać kryteria akceptacji, ocenić wpływ (poziom krytyczności) cechy na charakterystyki działania. Związek między APA a ATP powinien być dobrze udokumentowany, wraz z podaniem uzasadnienia, opisującym powiązanie między APA a charakterystykami profilu analitycznego ATP za pomocą analizy scenariuszy typu ‘co, jeśli’ wartość danej cechy APA będzie zbyt niska lub zbyt wysoka.

APA	Kryteria	Krytyczność	Uzasadnienie
Czas retencji	18-20 min	Wysoka, jeśli wpływa na ATP Umiarkowana, jeśli może wpływać na ATP Niska, jeśli nie wpływa na ATP	Należy przedstawić opis powiązania między APA -> ATP z analizą ‘co, jeśli’ APA jest zbyt niskie lub zbyt wysokie.
Rozdzielczość	Rs>1,5
Symetria piku	0,8 – 1,5

Ster – Parametry procedury analitycznej

Po zdefiniowaniu tego, co metoda analityczna musi osiągnąć poprzez ATP i zidentyfikowaniu cech procedury APA, kolejnym etapem jest określenie parametrów procedury analitycznej APP, opisujących mechanizm jej działania. Parametry procedury analitycznej to zmienne, ciągłe lub dyskretne, które można dostosować podczas opracowywania metody w celu spełnienia zakładanych kryteriów cech procedury APA. Dla każdego parametru procedury należy podać możliwy zakres lub poziom, ocenić wpływ (poziom krytyczności) parametru analitycznego na zmienność cech analitycznych oraz podać uzasadnienie, wskazując na związek pomiędzy parametrem APP a cechą procedury analitycznej APA, stosując analizę scenariuszy typu ‘co, jeśli’ wartość będzie za niska lub za wysoka.

APP	Kryteria	Krytyczność	Uzasadnienie
Przepływ	0,8-1,5 ml/min	Wysoka, jeśli wpływa na APA Umiarkowana, jeśli może wpływać na APA Niska, jeśli nie wpływa na APA	Należy przedstawić opis powiązania między APP->APA z analizą ‘co, jeśli’ APP jest zbyt niskie lub zbyt wysokie.
Bufor pH	5,0 – 7,0
Temperatura kolumny	25,0 – 35,0 °C

Sonar – Ocena krytyczności i ryzykaPo zdefiniowaniu relacji między parametrami APP a cechami metody analitycznej APA można przystąpić do oceny krytyczności i ryzyka. Etap ten polega na identyfikacji parametrów (źródeł zmienności), które stanowią największe ryzyko dla działania metody. Ocena ryzyka opiera się zazwyczaj na ustrukturyzowanym podejściu obejmującym: identyfikację, analizę i ocenę ryzyka. W analizie ryzyka brana jest pod uwagę siła argumentów, będących odpowiedzią na trzy podstawowe pytania: (1) Co może pójść źle, (2) Jakie mogą być konsekwencje, (3) Jakie jest prawdopodobieństwo, że się nie uda. Wynikiem przeprowadzonej analizy jest wskazanie zmiennych procedury analitycznej, które zostaną objęte dalszymi pracami eksperymentalnymi w celu redukcji ryzyka do akceptowalnego poziomu.

APA	APP	Szkodliwość	Występowanie	Ryzyko	Akceptowalne?
Identyfikacja ryzyka		Analiza ryzyka		Ocena ryzyka
Rozdzielczość nie została spełniona	Temperatura kolumny	Ustalana na podstawie krytyczności APA	Ustalane na podstawie krytyczności APP	Kombinacja szkodliwości i występowania	Jeśli nie, należy przedstawić plan redukcji ryzyka (np. DoE).
	Bufor pH
	Przepływ

Otchłań – Projektowanie eksperymentów

Po zidentyfikowaniu zmiennych procedury analitycznej, które stwarzają największe ryzyko dla jej działania (tj. zmienność cech procedury analitycznej), kolejnym krokiem może być zastosowanie metod projektowania eksperymentów (DoE). Strategia ta opiera się na jednoczesnej i zaplanowanej zmianie wszystkich parametrów, co umożliwia zbudowanie statystycznego modelu zależności między parametrami APP a odpowiedzią procesu APA. Dzięki temu możliwe jest zdefiniowanie zarówno przestrzeni projektowej metody (MODR), jak i przestrzeni kontrolnej (CS), w której metoda będzie rutynowo stosowana. Podejście oparte na projektowaniu eksperymentów wpisuje się w definicję QbD, umożliwiając najbardziej efektywną ocenę wielu zmiennych jednocześnie.

Latarnia – Strategia kontroli procedury analitycznejOstatnim etapem jest ustalenie strategii kontroli procedury analitycznej (APCS). Powinna ona zapewniać, że metoda analityczna jest odpowiednia do zamierzonego celu podczas rutynowego stosowania przez cały cykl jej życia. APCS składa się z zestawu mechanizmów kontrolnych, wynikających ze zrozumienia procedury analitycznej, w tym danych rozwojowych, oceny ryzyka i wcześniejszej wiedzy. Strategia kontroli procedury analitycznej powinna zostać zdefiniowana przed walidacją i potwierdzona po zakończeniu walidacji. Kontrole należy zdefiniować zarówno dla APP, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia zagrożenia, jak i APA, aby zwiększyć wykrywalność zagrożeń, minimalizując ryzyko szkody dla jakości wyniku raportowanego.

APP	Kryteria	APA	Kryteria
Przepływ	1,5 ml/min	Rozdzielczość R3	>1,5
Bufor pH	9,6 – 7,2	Rozdzielczość R6	>1,5
Temperatura kolumny	30,0 – 32,0 °C

Niekończący się horyzont 

Kończąc naszą podróż w głąb Quality by Design w opracowywaniu metod analitycznych, należy zwrócić uwagę na korzyści, jakie niesie ze sobą to podejście oraz kluczowe czynniki warunkujące jej skuteczne wdrożenie. Analytical Quality by Design (AQbD), wywodzące się z zasad QbD, stanowi istotny element zarządzania cyklem życia procedury analitycznej (APLC), umożliwiając wbudowanie jakości już na etapie projektowania procedury analitycznej. Dodatkowo wspiera ciągłe doskonalenie poprzez skuteczne zarządzanie ryzykiem i wiedzą, co przekłada się na większą pewność w ocenie zgodności produktu ze specyfikacją, elastyczność związaną z rejestracją zmian a także większą stabilność, przewidywalność oraz efektywność analitycznych procesów kontroli jakości.

Wdrożenie podejścia QbD w opracowywaniu metod analitycznych wiąże się z koniecznością początkowych inwestycji, zarówno w eksperymenty, jak i w dokumentację. Inwestycje te muszą zostać zrównoważone z długoterminowymi korzyściami oraz wymagają współpracy, obejmującej zespoły analityczne, zapewnienia jakości, rejestracji i produkcji. Kluczowe znaczenie mają także edukacja oraz zaangażowanie w naukowe podejście, a także odpowiednie narzędzia i programy wspierające projektowanie i analizę eksperymentów. Stosując to systematyczne, oparte na wiedzy podejście, laboratoria mogą opracowywać metody, które nie tylko spełniają wymagania regulacyjne, ale również zapewniają spójne i niezawodne jej działanie przez cały cykl życia produktu.

Autor: dr Marek Skowronek, Kierownik ds. jakości i rozwiązań farmaceutycznych